引言

• 多发性硬化症（MS）特征：中枢神经系统炎症、脱髓鞘和神经轴突丢失，临床前期可能存在神经轴突损伤
• 疾病进程：传统分复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS），现认为表型不能充分描述复杂病理生理，炎症和神经变性可同时发生
• 影响因素：环境因素（如EB病毒感染、日晒/维生素D、青春期肥胖、吸烟等）与遗传因素相互作用
• 传统治疗：先使用低疗效DMT，严重/侵袭性或初始治疗反应不佳患者使用高效DMT（HE - DMT）
• 新认识：早期使用HE - DMT减缓神经炎症损伤和组织丢失

方法

• 专家小组：加拿大各省MS专家，采用德尔菲法达成共识
• 投票流程：项目负责人起草初步声明，小组两轮投票，平均得分≥80%纳入共识声明，70 - 79%进一步讨论，＜70%拒绝

共识建议

治疗目标

• 预防或减缓残疾累积：持续残疾进展独立于复发活动（PIRA）是残疾累积主要驱动因素，减缓PIRA和复发相关恶化（RAWV）相关残疾累积是重要治疗目标
• 针对免疫介导炎症过程：DMT主要针对免疫介导炎症过程，降低RAWV可延迟达到残疾里程碑时间

治疗对象

• 所有MS患者：DMT改善患者短期和长期结局，所有MS患者应考虑使用DMT治疗
• 符合MS诊断标准的既往放射性孤立综合征（RIS）患者：部分RIS患者10年内发展为MS，DMT可延长首次临床事件时间，虽高效DMT疗效数据缺乏，但治疗有望改善长期结局

高效疾病修正疗法（HE - DMT）特征与分类

• 特征：疗效优于低疗效注射或口服疗法，快速减少MRI病变，显著降低年化复发率和确诊残疾进展
• 分类：单克隆抗体（那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗）和免疫重建剂（阿仑单抗、克拉屈滨）

高效疗法优势

• 靶向免疫介导炎症过程：减缓长期残疾恶化
• 降低PIRA风险：优于低疗效DMT，但证据有限，仍需更多研究

患者选择

• 侵袭性/严重疾病患者：高效疗法应作为此类患者一线选择，此类疾病定义为频繁复发、致残性复发、复发伴残留缺陷等
• 疗法选择因素：预后因素、疾病严重程度、合并症、禁忌证和患者偏好

基线检查

• 评估项目：神经系统评估（如EDSS、T25FW）、实验室检查（如常规检查、生物标志物[sNfL、GFAP]）、脑/脊髓MRI和视觉测试（如OCT）
• 其他注意：询问疫苗接种状态，筛查特定感染，告知部分HE - DMT可能降低疫苗效力

进展型患者治疗

• 进展型MS（SP/PPMS）患者：有复发或MRI活动应考虑使用适当DMT
• 次优反应患者：临床判断获益/风险有利时可考虑维持治疗

疗效评估

• 定期评估：推荐定期评估治疗疗效
• 次优反应迹象：持续复发、复发恢复不完全、新MRI病变、安全/耐受性问题、EDSS或残疾恶化
• sNfL水平：治疗期间sNfL水平未降低应考虑换疗法

安全监测

• 监测内容：感染（包括PML）、肝酶异常、血液学异常和恶性肿瘤
• 特殊情况：JCV抗体阳性患者那他珠单抗使用不超2年，可考虑延长给药间隔降低PML风险

治疗持续时间与调整

• 非免疫重建高效疗法：最佳持续时间未确定，可能无需长期维持
• 免疫重建疗法：推荐治疗疗程为两个，疾病活动突破可考虑第三疗程或换疗法
• 老年患者：年龄增长HE - DMT获益降低、风险增加，＞55岁可考虑降阶梯治疗，稳定/非活动疾病＞10年且≥60岁可考虑停药
• 停药注意：停用那他珠单抗或芬戈莫德考虑桥接疗法降低反跳疾病活动风险

那他珠单抗使用建议

• JC病毒抗体阳性患者
• 一般不建议使用那他珠单抗超过2年，以降低进行性多灶性白质脑病（PML）风险
• 可考虑延长给药间隔以降低PML风险，延长给药间隔不损失疗效，估计风险降低88 - 94%
• 继续治疗的患者需充分了解潜在风险

其他非免疫重建治疗（IRT）HE - DMTs使用建议

• 最佳治疗持续时间未确定
• 55岁后疗效可能下降，治疗相关风险增加

间歇性疗法（IRT）使用建议

• 推荐治疗疗程为两个疗程
• 疾病有轻度至中度突破性活动，可考虑增加克拉屈滨疗程；疾病有显著活动或进展，建议换用其他HE - DMT

老年多发性硬化症患者治疗特点

• 炎症性疾病活动减少，但免疫功能下降，出现慢性低度炎症状态
• HE - DMTs疗效下降，治疗相关风险增加
• 管理复杂，需考虑感染风险、残疾增加、合并症和多药治疗

治疗降阶梯建议

• 年龄> 55岁患者可考虑降阶梯治疗
• 降阶梯决策应个体化，缺乏最佳降阶梯策略数据
• 从那他珠单抗换用低疗效药物需谨慎，有疾病反弹风险

治疗停药建议

• 疾病稳定> 10年且年龄≥ 60岁患者可考虑停药
• 缺乏足够研究数据，停药后需密切监测
• 停药不意味着停止治疗，仍可从对症治疗和康复中获益

停药时桥接治疗建议

• 停用那他珠单抗或芬戈莫德时，应考虑桥接治疗以降低疾病反弹风险

结论

• 共识声明基于临床经验和高质量科学数据
• 许多问题研究不足，需更多研究确定HE - DMTs对神经退行性生物学的影响及治疗降阶梯和停药的最佳时机和方法
• 建议读者补充相关专业文献知识